Fundada en 1627 por la Compañía de Jesús, Yapeyú, Corrientes, cobra importancia a principios del siglo XVII, cuando se instala en el lugar la Reducción Jesuítica de Yapeyú. Llegó a albergar alrededor de 7.000 guaraníes, a los que se les sumaba el contingente de los padres jesuitas. Se encargaban de la evangelización de los aborígenes, fundando una de las mayores iglesias de las misiones. Sus pisos y bases de columnas se exhiben en el Museo Padre Furlong.

Yapeyú, Corrientes, fue de vital importancia en la historia de las misiones, no solo por ubicarse en el extremo meridional respecto de las otras misiones, sino que también poseía una gran riqueza económica por la producción de ganado en sus tierras.

A partir de la expulsión de los jesuitas, es nombrado administrador del pueblo Juan de San Martín, padre del Libertador San Martín. El 25 de febrero de 1778, nace José Francisco de San Martín, y en ese entonces, el departamento de Yapeyú comprendía cuatro pueblos: su capital, La Cruz, Santo Tomé y San Francisco de Borja. Gracias a la fundación de numerosas estancias, capillas y puertos, se intensificó el intercambio comercial de los excedentes de los productos misioneros con Buenos Aires. Después de cinco años, Don Juan de San Martín entregó el mando de Yapeyú al Teniente Don Francisco de Ulibarri.